Dr. Richard Kimble, ein bekannter Gefäßchirurg aus Chicago, kommt nach Hause und findet seine Frau Helen tödlich verletzt vor, die von einem einarmigen Mann mit einer Armprothese angegriffen wurde. Kimble kämpft mit dem Mörder, der entkommt. Das Fehlen von Beweisen für einen Einbruch, Helens lukrative Lebensversicherung und ein missverstandener Notruf führen zu Kimbles ungerechtfertigter Verurteilung wegen Mordes ersten Grades und einem anschließenden Todesurteil.

Auf der Fahrt in das Gefängnis, wo er mittels Giftspritze hingerichtet werden soll, verunglückt der Gefängnisbus infolge eines Befreiungsversuches anderer Gefangener und kollidiert mit einem Zug. Kimble kann, nachdem er noch das Leben eines Polizisten gerettet hat, fliehen und taucht unter. Er wird verfolgt von dem ehrgeizigen und bei Suchaktionen sehr erfahrenen U.S. Marshal Samuel Gerard, der ihn mit allen Mitteln wieder gefangen nehmen will.